Affectant environ 1.500 personnes en France, la maladie de Fabry est une pathologie héréditaire rare, causée par une anomalie génétique. Chronique et évolutive, elle touche progressivement différents organes, et dans les cas les plus graves, le cerveau, le cœur et les reins. En l’absence d’un cas familial connu, le diagnostic s’avère difficile, et le patient attend en moyenne plus de 13 ans avant de pouvoir mettre un nom sur sa pathologie, déplore .

Quelle est la cause de la maladie de Fabry ?

La mutation d’un gène nommé GLA (situé sur le bras long du chromosome X) provoque la fabrication imparfaite d’une enzyme, l’alpha-galactosidase A. Or celle-ci permet normalement d’éliminer certains lipides à l’intérieur des cellules, les glycosphingolipides, dont le Gb3. Ce dernier est présent dans toutes les cellules et est utilisé dans les parois des vaisseaux sanguins, des nerfs et de nombreux organes. En l’absence de cette enzyme, le Gb3 n’est pas éliminé et s’accumule dans les cellules, ce qui entraîne des symptômes variés.

Quels sont les symptômes ?

Il n’existe pas de forme « typique » de la maladie de Fabry, les symptômes variant largement d’un individu à l’autre. Chez les hommes, les premiers signes commencent majoritairement dans l’enfance ou l’adolescence par « des douleurs intenses dans les extrémités (doigts et orteils), l’apparition de lésions vasculaires cutanées, des douleurs abdominales, des anomalies de la cornée », résume l’APMF. Les femmes souffrent des mêmes symptômes que les hommes, mais ils apparaissent en moyenne dix ans plus tard (11 ans pour les hommes, 22 ans pour les femmes).

Quelles sont les traitements ?

Deux traitements, jugés par l’APMF efficaces pour réduire les douleurs, sont disponibles sur le marché français : Replagal, des laboratoires TKT, et Fabrazyme, de Sanofi-Genzyme. Ce sont des solutions pour perfusion veineuse, contenant des enzymes de synthèse pour pallier le manque d’alpha-galactosidase A : l’agalsidase alpha pour le Replagal, l’agalsidase bêta pour le Fabrazyme. Ces deux molécules « cousines », à prendre toutes les deux semaines, permettent d’éliminer le Gb3 et empêche son accumulation à l’intérieur des cellules du patient.

Le Fabrazyme est produit sur le site de Framingham, près de Boston (nord-est des États-Unis), que Sciences et Avenir a pu visiter le 20 mars 2017. Dans une salle stérile où ingénieurs et techniciens ne se déplacent qu’avec des combinaisons spéciales, quatre bioréacteurs imposants, d’une contenance de 4.000 litres, sont utilisés pour fabriquer l’agalsidase bêta (voir image ci-dessous). La méthode utilisée est connue sous le terme de « technique de l’ADN recombinant » : les enzymes sont fabriquées par des cellules ayant reçu un gène les rendant capables de les produire. Les cellules utilisées proviennent en fait… d’ovaires de hamster !

Oxygène, température, pression… Tous les paramètres sont contrôlés au millimètre par humains et machines électroniques afin de trouver la « recette » idéale pour extraire un maximum d’enzymes, le plus rapidement possible, industrie oblige. Vient ensuite l’étape de purification : les débris de cellules sont enlevés pour que subsiste uniquement dans la « potion » finale l’enzyme d’intérêt. Le processus entier dure trois mois. « Mis sur le marché européenne en 2001 (en 2003 aux États-Unis), le Fabrazyme bénéficie à plus de 2.000 patients », nous indique Kendra Johnson, une responsable du site de Framingham. Comme c’est le cas pour son concurrent, son coût est élevé : la facture, prise en charge à 100 % par la sécurité sociale en France, s’élève à plusieurs dizaines de milliers d’euros par an.

Quelles sont les conséquences ?

Les risques graves d’évolution dans la maladie de Fabry sont l’accident vasculaire cérébral, qui peut survenir très tôt dans la vie du patient (même avant 30 ans), mais aussi les insuffisances cardiaque et rénale. Avant 2001 et l’arrivée de traitements enzymatiques substitutifs, l’espérance de vie était diminuée pour les hommes (50 ans en moyenne) et les femmes (70 ans). « Le recul de plusieurs années de traitement permettra de vérifier si le traitement enzymatique substitutif permet bien, comme on le pressent fortement, d’augmenter l’espérance de vie des hommes et des femmes », juge l’APMF.

Comment est-elle diagnostiquée ?

La maladie de Fabry peut être suspectée devant des signes cliniques caractéristiques, ou lors d’un dépistage de population à risque (un cas identifié dans une famille). Chez les hommes, la mesure de l’activité enzymatique de l’alpha-galactosidase dans les globules blancs permet de faire un diagnostic fiable, puisqu’un homme atteint présente une activité de cette enzyme très faible. Une analyse génétique (en quête d’identifier une mutation du gène GLA) peut confirmer le diagnostic. En revanche, chez la femme, la mesure de l’activité enzymatique n’est pas efficace, car elle peut présenter une activité d’alpha-galactosidase A normale. Seule l’étude génétique s’avère donc utile.